< Previous38 Sección Artículo EDICIÓN ESPECIAL Diseño y evaluación del estudio El estudio evaluó la influencia del tipo de paquete y las condi- ciones de almacenamiento en la estabilidad de la tableta. En el estudio se incluyeron dos formulaciones de comprimidos de teofilina de 100 mg para compresión directa: 1. 25% p/p de polímero Carbopol ® 71G NF (grado granular). 2. Formulación de liberación inmediata (IR, por sus siglas en inglés) (sin polímero). La composición de las tabletas incluía teofilina anhidra como fármaco modelo (33.3% p/p), un excipiente de liberación prolongada, diluentes (una mezcla 2:1 de fosfato dibásico de calcio dihidratado y celulosa microcristalina), deslizante (dióxido de silicio) y lubricante (estearato de magnesio). Se evaluaron los parámetros del comprimido (apariencia, resistencia mecánica, contenido de humedad) y los perfiles de disolución del fármaco en un tiempo cero (al inicio) y a diferentes tiempos durante su almacenamiento. Condiciones de almacenamiento Las tabletas de cada formulación fueron empaquetadas en dos diferentes contenedores: 1. Viales de laboratorio de vidrio transparente (6 dram) con tapón de rosca, Fisher Scientific – LV. 2. Viales / tapas desecantes DesiCap ® (69 mm) con silica gel, Multisorb Technologies – DS. Las condiciones de almacenamiento y frecuencia de mues- treo se muestran en la Tabla 1. Resultados Resistencia mecánica de la tableta Bajo condiciones aceleradas, disminuyó la resistencia mecánica de ambas table- tas con y sin polímero Carbopol ® empaquetadas en viales de laboratorio. La disminución para la formulación que contenía el polímero fue mayor que para la formulación de liberación inmediata. A los 5 y 6 meses, la formulación del 25% 71G NF empaquetada en viales de laboratorio no pudo ser evaluada debido a la deformación en la tableta. No se observaron cambios significativos en las tabletas empaquetadas en el sistema DesiCap® por hasta 6 meses (Figura 1). Figura 1. Resistencia mecánica de la tableta, condiciones de estabilidad acelerada (n=10)40 Sección Artículo EDICIÓN ESPECIAL Bajo condiciones a largo plazo, las tabletas de liberación inmediata empaquetadas en viales de laboratorio mostraron una ligera disminución en la resistencia mecánica. No se observaron cambios para ninguna formulación empaquetada en el sistema DesiCap® hasta por doce meses (Figura 2). Figura 2. Resistencia mecánica de la tableta, condiciones a largo plazo (n=10). Figura 4. Disolución de teofilina en comprimidos de liberación prolongada con 25% de polímero Carbopol ® 71G NF almacenados bajo condiciones a largo plazo. Figura 3. Disolución de teofilina en comprimidos de liberación prolongada con 25% de polímero Carbopol ® 71G NF almacenados bajo condiciones de estabilidad acelerada. Contenido de humedad en la tableta Ambas formulaciones empaquetadas en viales de laboratorio y bajo condiciones de estabilidad acelerada mostraron una absorción importante de humedad (contenido de humedad hasta 7%). Esto fue debido al sistema de cierre (sellado insuficiente) y no por la penetración de vapor a través de las paredes o la tapa del empaque. El contenido de humedad de las tabletas empaquetadas en el sistema DesiCap ® fue menor (menos del 3%) compara- do con los viales de laboratorio en las condiciones de almacenamiento. El contenido de humedad generalmente está correlacionado con cambios en las propiedades del comprimido y la liberación del fármaco. Liberación del fármaco 25% de polímero Carbopol ® 71G NF La disolución de la teofilina en la formu- lación con 25% de polímero Carbopol® 71G NF empaquetada en los viales de laboratorio se hizo más rápida bajo condiciones de estabilidad acelerada, mientras que no se observaron cambios bajo condiciones a largo plazo hasta por 12 meses. En el sistema DesiCap ® , la disolución de teofilina no cambió en seis meses bajo condiciones de estabilidad acelerada o doce meses bajo condiciones a largo plazo (Figuras 3-4).42 Sección Artículo EDICIÓN ESPECIAL IR - 0% polímero La disolución de los comprimidos de liberación inmediata empaquetados en viales de laboratorio se hizo más lenta bajo ambas condiciones de alma- cenamiento, con un cambio más notable en el caso de las condiciones de estabi- lidad acelerada. En el sistema DesiCap®, la disolución de teofilina no cambió por hasta seis meses bajo las condiciones de estabilidad acelerada o doce meses bajo condiciones a largo plazo. Posibles causas de variación en la liberación del fármaco Los cambios en el perfil de liberación de las formula- ciones se pueden atribuir a la transformación polimór- fica de la teofilina anhidra a la forma monohidratada, que se caracteriza por un perfil de disolución más lento [Phadnis y Suryanarayanan, 1997; Álvarez-Lorenzo et al., 2000]. Además, está el potencial del monohidrato poli- morfo de formar enlaces de hidrógeno con polímeros de matriz hidrofílica a través del agua de hidratación, lo que contribuye también a reducir la liberación del monohidrato de las matrices en comparación con la liberación de la forma anhidra [Álvarez -Lorenzo et al., 2000]. El cambio polimórfico en la teofilina puede explicar la disminución en la liberación observada para la formulación de liberación inmediata. Los polímeros Carbopol® pueden verse afectados por las condiciones de almacenamiento. Bajo temperatura y humedad relativa, los polímeros pueden sufrir una de- presión en la temperatura de transición vítrea (actuando el agua como plastificante), permitiendo así la transición del polímero de un estado vítreo a un estado elástico (por lo que disminuye la resistencia mecánica). En un estado elástico, las moléculas del polímero y el agua tienen mucha movilidad. Figura 5. Disolución de teofilina en comprimidos de liberación inmediata con 0% de polímero almacenados bajo condiciones de estabilidad acelerada y a largo plazo. La humedad elevada puede favorecer el hinchamiento del polímero, acelerando la liberación del fármaco. El efecto de las condiciones de almacenamiento sobre el polímero puede explicar la rápida liberación observada en la formu- lación con 25% de polímero Carbopol® 71G NF (condición acelerada/viales de laboratorio). Resumen La elección del empaque juega un papel importante en la estabilidad de las formulaciones de liberación inmediata y prolongada para la prevención de ab- sorción de humedad y los cambios resultantes en las propiedades físicas y liberación del fármaco. Se recomiendan los viales/tapas desecantes DesiCap ® sobre los viales de laboratorio sin protección para prevenir la absorción de humedad, un factor clave para la estabilidad de las tabletas. El hinchamiento del polímero y conversión polimórfica de la teofilina causada por el incremento de humedad afectó la liberación del fármaco. Las formulaciones probadas fueron estables por seis meses cuando se almacenaron bajo condiciones de estabilidad acelerada y por doce meses bajo condiciones a largo plazo en el sistema DesiCap ® .44 Sección Artículo EDICIÓN ESPECIAL Referencias: Álvarez-Lorenzo, C., Gómez-Amoza, J.L., Martínez-Pacheco, R., Souto, C., Concheiro, A., 2000. 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Int. J. Pharm., 301(1-2), 112-120. DesiCap® desiccant caps/vials is a registered trademark of Multisorb Technologies46 Sección Artículo EDICIÓN ESPECIAL Hablamos tanto del cero pérdidas, cero desperdicios, cero ac- cidentes, cero averías, cero inventarios y cero defectos, pero al mismo tiempo podríamos saber tan poco de este número por lo que antes de hablar de cero defectos vamos a abordar su origen para entenderlo. Los mayas, primera civilización creadora del número cero no fueron los japoneses, fueron los mayas quiénes utilizaron, an- tes que cualquier otra civilización, el cero como un concepto matemático bien desarrollado en su sistema numérico. En la historia de la ciencia y del pensamiento humano, el cero maya significa la conquista de una cumbre universal que nos fue inalcanzable durante mucho tiempo y que, aún hoy, con sus modificaciones, es imprescindible usarlo, ¿imaginas cualquier matemática -y sobre todo las modernas- sin el número cero? ¿sabes las dificultades para descubrir este numerillo? El cero maya como una derivación de su cosmogonía Comentan algunos autores, que el concepto de cero es una abstracción y que resulta un tanto paradójico que únicamente dos culturas humanas, la maya y la hindú, hayan alcanzado su discernimiento, comprensión y aprovechamiento. Para el imaginario griego antiguo, por ejemplo, teniendo a Euclides como protagonista, era el temor al vacío, al no-ser, a la nada, lo que les impedía concebir alguna manifestación numérica en tal sentido; en cambio, en la cosmovisión y cosmogonía maya o hindú, una forma matemática de este tipo era plenamente expresable porque en realidad tenía un significado diferente. La matemática maya era divina. El cero maya es un concepto que sintetiza la profunda relación entre su cosmovisión y cos- mogonía, con la ciencia y, en especial, la matemática. Esta socie- dad se caracterizaba por practicar una relación estrecha entre espiritualidad, arte y ciencia, al contrario de nuestra escéptica época moderna. El libro sagrado maya, conocido como el Popol Vuh (Póopol Wuuj), permite la derivación de unas matemáticas La subjetividad del cero defectos especiales —divinas— que gobiernan los cálculos diarios y científicos de esta sociedad. Así, el cero maya, representa abstractamente, dentro de su cosmovisión, plenitud o completitud, no la ausencia, carencia o la nada —cómo pudiera pensarse hoy—, significa que hay dos categorías complementadas, plenas; una, que es inmaterial o espiritual, y la otra, material. Para cuando Huracán o Cora- zón del Cielo —dice el Popol Vuh— inicia la construcción del Universo, lo hizo midiendo y fabricando las cuatro direcciones (cuatro puntos) cardinales. Lo inmaterial estaba hecho, pero faltaba la categoría material para equilibrarlo: surge entonces el ser humano del maíz, que dará buena marcha al mundo recién creado. El cero maya es, por tanto, abstractamente considerado, plenitud del universo, expresión binaria de una completitud que equilibra el universo. El cero defectos Un defecto, de acuerdo con el “Juran´s Quality Handbook” es “cualquier estado de incapacidad para el uso o no conformidad con la especificación”. Tal como describe Einstein en su “La teoría general de la relativi- dad”, la cual fue publicada entre 1915 y 1916, en donde para un punto concreto no se puede distinguir experimentalmente entre un cuerpo acelerado uniformemente y un campo gravitatorio uniforme, lo mismo puede pasar con el cero defectos. El cero defectos representa, desde este punto de vista, la fusión de dos complementos, como lo definían los mayas, lo inmaterial y lo material, habrá quienes pudieran pensar que son términos esotéri- cos, pero han sido la guía para la construcción de la tecnología. Podemos decir que, ¿es posible el cero defectos? ¿3.4 DPMO no es cero defectos? La pregunta no va enfocada a un discurso permisivo del cero o desacreditar alguna plataforma, sino desarrollar un enfoque objetivo. Por: Rogelio Bautista, director de SmarthinkingNext >