enFarma Vol. 25 No. 3

< Previous18 Vol. 25 • No. 3 Artículo Técnico Esta información es importante para comprender el marco referencial para desarrollar la estrategia de contaminación como un plan documental que va a ser revisado en inspec- ciones por parte de agencias regulatorias. La deﬁ nición de CCS conforme a los anexos referenciados es la siguiente: “Estrategia de Control de la Contaminación (CCS): Un conjunto planiﬁ cado de acciones derivadas del cono- cimiento actual del producto y del proceso para mantener los microorganismos, pirógenos y partículas en control, que asegura el desempeño del proceso y la calidad del producto. Los controles pueden incluir parámetros y atribu- tos relacionados con sustancia relacionadas o componentes de sustancias activas, excipientes y productos farmacéuticos, condiciones operativas de instalaciones y equipos, controles de proceso, especiﬁ caciones de productos terminados y los métodos asociados y la frecuencia de seguimiento y control”. Este conjunto de acciones para prevenir y controlar la contaminación por microorganismos, pirógenos y partículas en cumplimento, que asegura el desempeño del proceso y la calidad del producto, está vinculada lógicamente con la esterilidad del producto, la representación más clara de libre de contaminación microbiológica es la esterilidad, en Estados Unidos en 2011 la Farmacopea de este país (USP) presentó un capítulo referente a este titulado, “Garantía de Esterilidad”, que menciona textualmente: “Este capítulo ‘informativo’ proporciona información general so- bre los conceptos y principios involucrados en la preparación de materiales que deben ser estériles. Según la deﬁ nición más estricta de esterilidad, un artículo se considera estéril solamente cuando no contiene microorganismos viables. Sin embargo, no es posible aplicar esta deﬁ nición textual en artículos reales cuya etiqueta indica que son estériles debido a limitaciones irresolubles en las pruebas. No se puede demostrar la esterilidad sin someter cada uni- dad estéril a pruebas destructivas. En realidad, la seguridad microbiológica se logra por medio de la implementación de controles interrela- cionados que, en combinación, proporcionan la conﬁ anza de que los artículos son aptos para el uso indicado en la etiqueta. Los controles son los que proveen la garantía deseada sobre el riesgo microbiológico en vez de los resultados de cualquier prueba en artículos terminados o inter- medios del proceso. La veriﬁ cación de la seguridad de los productos cuya etiqueta indica que son estériles es generalmente conocida como “garantía de esterilidad” Este texto introduce de manera claramente similar al CCS a la creación de controles interrelacionados, estos integrados por medio de un plan de aseguramiento de la esterilidad (PAE), la FDA considera este plan recomendado en la USP como la estrategia de control de calidad fundamental en la fabricación de productos estériles. Ambas estrategias, El CCS y PAE plantean la revisión funda- mentada en Gestión de Riesgos de Calidad de los elementos funcionales que conforman los procesos de manufactura estéril, desde las materias primas y materiales, hasta el pro- ducto terminado disponible para su utilización. El PAE planteado en <1211> de la USP se presenta en la siguiente ﬁ gura y plantea la interrelación de los elementos del proceso que permiten la fabricación estéril: Estos elementos para entender el capítulo de la USP con- tribuyen en el Aseguramiento de Esterilidad y debe existir un plan de acciones de control para mantener y sostener las variables críticas que garantizan esta. La USP presenta en la siguiente ﬁ gura los factores que inﬂ uyen en la pro- ducción estéril: Estos elemento y factores planteados por la USP están perfectamente considerados en la estrategia de control de contaminación, como lo documentó la Asociación de Pro- ductos parenterales (PDA) en el Reporte TR# 90 de 2022, bajo el título de “Desarrollo de la Estrategia de Control de 20 Vol. 25 • No. 3 Artículo Técnico Contaminación”, siendo esta asociación gremial de índole global, donde plantea un modelo conforme a esta tendencia regulatoria y representándola en la siguiente ﬁ gura: Este modelo establece una estructura para lograr la gobernabilidad del proceso de fabricación por medio de generar tres niveles de control enfocados a la contaminación, validación y monitoreo, fundamentándose en una cultura laboral consiente del impacto de sus actividades en los pun- tos críticos de control del proceso para prevenir fallas que desvíen o alteren el estado operación, estos puntos de- terminados por una Gestión de Riesgos efectiva obteniendo las causas raíz de las fallas y transformando el estado basal de proceso en un estado dinámico, activo de monitoreo de puntos clave de desempeño que lleven a el aseguramiento de la calidad y esterilidad del producto. Paralelamente, es importante decir que la Academia de Buenas Prácticas de Europea creó un documento llamado “Cómo desarrollar y documentar una estrategia de control de la contaminación,– Grupo de Trabajo del TCE sobre Es- trategia de Control de la Contaminación – de Enero 2022” que es una base muy útil, para la implementación de estos requerimientos. Este documento plantea un modelo de 3 etapas para la implementación de una estrategia de control de contaminación, estas etapas son: Este modelo, permite: 1 . Integrar los tres factores clave de los riesgos de contaminación: a. Puntos de vulnerabilidad a la esterilidad relacionados con la biocarga, endotoxina o pirógenos como control de partículas viables. b. Revisar la vulnerabilidad en partículas no viables sin efecto ﬁ sicoquímico representadas por partículas visibles y subvisibles. c. Revisión de vulnerabilidad a contaminantes ﬁ sico- químicos como trazas o substancias relacionadas que afecten de forma directa la calidad del producto. 2. La estrategia se generaría por medio de la evaluación de peligros de vulnerabilidad y control en los factores claves mencionados, revisando todos los niveles de interacción con los elementos del proceso y haciendo un análisis de brecha de cumplimiento con lo indicado en las normativi- dades correspondientes. 3. Con esta evaluación de riesgos y comprendiendo las causas raíz que generaran las fallas que colocan en peligro de contaminación y riesgo de esterilidad, crear un plan de ac- ción estratégico para incrementar el grado de detección y control en los parámetros y atributos críticos del proceso con los límites de acción y alerta necesarios para mantener el estado de control del sistema de fabricación. 4. Este plan de aseguramiento de esterilidad y control de con- taminación deberá ser iterativo y revisado continuamente y Con toda esta revisión referencial, podemos establecer un modelo que satisface los dos requerimientos tanto el generado por el Anexo 1 y el establecido en el <1211> de la USP, creando un modelo robusto que asegure la esterilidad del producto por medio de la prevención de la contaminación, usando la gestión de riesgos como sistema central de la generación de la estrategia de monitoreo de puntos clave de desempeño del proceso orientados al control preventivo en el sistema estandarizado de calidad. Este modelo se presenta a continuación:22 Vol. 25 • No. 3 Artículo Técnico actualizado anualmente, en caso de cambios o desviaciones que alteren el estado de control del plan, éste deberá ser ajustado inmediatamente para lograr un seguimiento y seguridad de efectividad, usando la gestión de riesgos para este ﬁ n, así como el sistema de control de cambios. 5. La comunicación continua por medio de fábrica visual permite que todos los dueños y patrocinadores de proceso observen continuamente el mantenimiento del plan de aseguramiento de esterilidad y control de contaminación. 6. El control estadístico de este instrumento permitiría que la veriﬁ cación continua del estado caliﬁ cado y validado sea adelgazada y efectiva, logrando minimizar pruebas de recaliﬁ cación y optimando el plan maestro de validación, así como prevendría la generación de desviaciones críticas por descontrol de biocarga y contaminación, y mantendría la seguridad de esterilidad de la fabricación por medio de los indicadores clave. Esta estrategia integral asegura el estado de cumplimiento actualizado para la manufactura estéril, desde nuestra visión, no existen diferencias substanciales entre ambas formas de estructurar la prevención de la esterilidad y el control de la contaminación ambas son complementarias y la integración permite la generación de un modelo robusto de seguridad operativa. Integrando todos los elementos y factores que intervienen en el procesamiento de productos estériles de manera total por medio de una Gestión de Riesgos de Calidad efectiva. Es desarrollar un plan integral de mantenimiento y sostenimiento de los parámetros críticos de calidad, el detalle de la estrategia dependerán del grado de entendimiento, cultura de calidad y disposición a la mejora de cada empresa, reﬂ ejada en sus políticas y procedimientos, esta herramienta de gestión es- tratégico es la consolidación de la aplicación de la gestión de riesgos de forma integral, hemos tenido la oportunidad de crear el modelo de brechas y análisis de fallas para prevención de peligros en esterilidad y contaminación en fabricación estéril, cada empresa puede seguir este modelo general y robustecerlo conforme a sus necesidades y puedo aﬁ rmar que su aplicación es similar a producciones no estériles o aplicaciones diferentes en industrias de ciencias de la vida. Un punto importante a considerar que, debido a lo reciente de la autorización, no conocemos experiencias reales de implementación de la CCS en la región, así mismo increíble- mente es que aunque desde 2011 la USP implemento el capítulo <1211> solamente empresas trasnacionales han generado un plan de aseguramiento de calidad por re- querimientos corporativos, la realidad, como sucede con cada tema de vanguardia está empezando un desarrollo de la CCS en la región, ocasionado centralmente por la preocupación de la inclusión del Anexo 1 a las normativas por parte de las autoridades sanitarias. Adicionalmente, no podemos descartar que efectivamente al ser miembros de PICS y estar tan cerca de la regulación de FDA, las empresas en México que hoy suministran pro- ductos de exportación serán obligadas a su implementación y durante ese tiempo seguramente nuestras autoridades sanitarias incluirán esta garantía de esterilidad en la norma- tividad vigente, luego entonces el reto es aún mayor para México, ya que tendremos que implementarlo en la industria farmacéutica y de también en dispositivos médicos para mantener nuestra competitividad y cumplimiento regulatorio. En nuestra opinión, esta es la nueva realidad para los sistemas de gestión de calidad, el desarrollo de estrategias fundamenta- das en gestión de riesgos proyectivos, pero como dijo el clásico, “hoy eso es otra historia” y en esas tareas de implementación nos encontramos con un nuevo reto, como lo fue en su mo- mento, la gestión de riesgos, los sistemas CAPA, la validación y el inolvidable nacimiento de las buenas prácticas. Referencias: 1. USP <1211> Capitulo general “GARANTÍA DE ESTERILIDAD” (2022) 2. Annex 1, “Manufacture of Sterile Medicinal Products”, EUROPEAN COMMISSION Brussels, 22.8.2022 versión ﬁ nal. 3. PDA, Technical Report # 90, 2022 4. “Creating Contamination Control Strategy”, Siegfried Smith, Pharmaceutical Technology, January, 2023. 5. How to Develop and Document a Contamination Control Strategy 6. – ECA Task Force on Contamination Control Strategy – (2023) 7. Annex 1 (Manufacture of sterile medicinal products), PHARMACEUTICAL INSPECTION CONVENTION PHARMACEUTICAL INSPECTION CO-OPERATION SCHEME, PE 009-16 (Annexes), February 2022 8. NOM-059-SSA1-2015 *Héctor Hugo Téllez Cansigno y Enrique Blanco Vargas, facilitadores del Conocimiento Técnico. Biopharmaceutical System ®24 Vol. 25 • No. 3 Artículo Técnico establece que el límite inferior de la especiﬁ cación (LIE) para cada unidad es: LSE ≥ Q + 5 % ≥ 80% Ya que el requisito o especiﬁ cación aplica a cada unidad en 6 unidades de prueba se recomienda que la base de datos provenga de una revisión anual de producto, que esté conﬁ gurada por lote, unidad de prueba y el valor del porcentaje disuelto de la prueba, que son tabletas en este caso. En el anexo 1 se reporta la base de datos elaborada en Excel 2013. Se debe generar un archivo electrónico donde todas las celdas estén bloqueadas, sea de sólo lectura y los registros sean verificados con la fuente original, por una persona independiente de quien elabora, además de ser signado y fechado, para sustentar su integridad. El análisis de la información se debe llevar a cabo en copias del archivo fuente. Los decimales a registrar para la variable deben ser al menos al número de decimales de lo establecido en la especificación o ser redondeados a los decimales de la especificación, aunque si fuera posible redondear mínimo a un decimal más de lo que establece la espe- cificación, esto es para tener control sobre la exactitud de los cálculos. Se recomienda, por lo menos, tener la información de al menos cinco lotes de fabricación y entre más mejor, en los cuales no se hayan realizado cambios en el proceso y sean congruentes con la información de lo registrado ante la autoridad sanitaria. En las siguientes etapas será necesario realizar cálculos estadísticos, los cuales pueden ser llevados a cabo con hoja de cálculo y fórmulas reportadas la literatura espe- cializada o con ayuda de paquetería estadística. En este último caso recomiendo, con base en mi experiencia, el uso de STAT GRAPHICS, que es el que será utilizado, dentro de este escrito, complementando en algunos casos con MINITAB. 1. Introducción L a evaluación de procesos debe permitir determinar cuál es la probabilidad de que una unidad manufacturada satisfaga su requisito o, en pocas palabras, su especiﬁ - cación y teniendo este conocimiento, poder conocer la tasa de disconformidad, es decir, la posibilidad de en “n” unidades manufacturadas se presente una unidad disconforme a su requisito y extrapolarlo al caso de que en “n” unidades manufacturadas se cumpla el requisito; a esto se le denomina en el medio de fabricación, como capacidad de proceso y debe ser utilizado para evaluar el proceso con la ﬁ nalidad de mantenerlo o mejorarlo. Lo anterior debe permitir estimar, en el caso de medicamentos; la posibilidad de falla de un tratamiento médico en un paciente y, por lo tanto, tener el conocimiento cuantitativo de riesgo al paciente, propósito fundamental del análisis de riesgo. La metodología de evaluación del proceso se desarrolla bajo las siguientes etapas para una base de datos de una característica de calidad cuantitativa: • Elaboración de la base de datos. • Elección de la distribución. • Determinación de valores anómalos. • Estimación de los parámetros del proceso. • Evaluación de la estabilidad del proceso. • Determinación de los índices de capacidad de proceso. • Estimación de la fracción disconforme. • Estimación cuantitativa del riesgo del proceso. 2. Elaboración de la Base de Datos El primer paso de esta etapa es deﬁ nir la característica de calidad cuantitativa, además de citar su especiﬁ cación, que es crítica para elaborar la base de datos. Se toma como ejemplo el caso de la característica de calidad de la prueba de disolución para deﬂ azacort table- tas de 6 mg, cuya especiﬁ cación es Q = 75% por lo que la prueba en etapa 1, que aplica a 6 unidades de prueba, Evaluación de Procesos Por: QFB Alejandro Alcántara y M en Bt. Lourdes Araceli Santana Castillo, LUAL ASESORES S.C. 1 ª parte26 Vol. 25 • No. 3 Artículo Técnico 3. Elección de la Distribución Se debe aplicar una prueba estadística para investigar como primera elección el ajuste a la distribución normal a toda la base de datos. Existe una variedad de estadísticas y pruebas estadísticas como pruebas gráﬁ cas y analíticas reportadas en la literatura y en paquetería estadística, algunas de ellas las referimos en la Tabla 1, así como el indicador de normalidad. Tabla 1. Estadísticas y Pruebas Estadísticas que permiten indicar ajuste de una Base de Datos a una distribución normal . Aplicando lo mencionado a la base de datos, se generan los siguientes resultados, procediendo a su interpretación.Next >