enFarma Vol. 22 No. 2

< Previous48 Sección Artículo Vol. 22 • No. 2 Sartorius permaneció atento a las nuevas tecnologías y en 1890, su atención se centró en las incubadoras para la cría de aves de corral, presumiblemente en ferias comerciales internacionales. Logró desarrollar alta precisión en los sistemas de control de temperatura que le permitirían mantener estables temperatu- ras de incubación, tan pronto como se dio cuenta de que esta tecnología ofrecía un mayor potencial, poco tiempo después diseñó gabinetes de incubadora para cultivar bacterias. Estos mismos gabinetes fueron utilizados en los institutos de higiene emergentes en el momento y evolucionaron hasta convertirse en una línea de negocio lucrativa. Pero incluso, el propio inventor no podría haber tenido la menor idea de que las incubadoras eventualmente serían la semilla a partir de la cual las futuras aplicaciones biotecnológicas algún día evolucionarían. A pesar de que ya se estaban cultivando cepas bacterianas, biotecnología avanzada y medicamentos genéticamente modiﬁcados, eran todavía una perspectiva remota en la década de 1890. El negocio de bioprocesos se basa en las fortalezas de los ﬁltros de membrana Las bases reales para el negocio de bioprocesos actual se remontan al desarrollo de nuevos ﬁltros sintéticos, llamados ﬁltros de membrana. Esta innovadora técnica de ﬁltración fue inventada por Richard Zsigmondy, ganador del Premio Nobel de Química, y su asociado de investigación cientíﬁca, Wilhelm Bachmann. Ambos estaban trabajando en química coloidal en la Universidad de Göttingen en ese momento, donde desarrollaron los ﬁltros para la separación de las partículas diminutas. La ﬁltración de membrana fue vista por muchos como una invención innovadora, ya que permite a los cientíﬁcos eliminar microorganismos de soluciones sensibles al calor. Los institutos de ciencia, industria e higiene reconocieron rápidamente el potencial de esta nueva tecnología de ﬁltración, así es como con el respaldo estatal y comercial, la empresa Membranﬁlter gesellschaft mbH (Membrane Filter Company) fue fundada en 1927. Zsigmondy contribuyó con sus patentes y se convirtió en director Cientíﬁco, aunque la investigación adicional se centró inicialmente en la ﬁltración de membrana. Las ventas de los ﬁltros despegaron notablemente una vez que Sartorius, quien antes era sólo un socio conjunto, adquirió por completo la empresa. Avance para la tecnología de ﬁltros de membrana Para el desarrollo exitoso de la empresa, fue crucial el departa- mento bacteriológico creado en 1945 y dirigido por el químico Adelaide Beling. El departamento inició con ﬁltros cambiando de húmedo a seco generando nuevos campos de aplicación, por ejemplo, en cervecerías, lecherías y en análisis de agua potable. Este departamento también fue acreditado con el desarrollo de almohadillas nutritivas innovadoras para determinar recuentos microbianos. Desde entonces, las almohadillas nutritivas se suministraron en combinación con ﬁltros de membrana en envases estériles, llamados juegos de almohadillas nutritivas, que permitían su uso inmediato. El “Porentabelle” (Tabla de información de poros) proporcionó una descripción general de la forma en que funcionan los diferentes ﬁltros. La Dra. Adelaide Beling asumió el liderazgo del nuevo laboratorio bacteriológico en 1945 y desarrolló nuevos campos de aplicación para los ﬁltros de membrana de la empresa. Membranﬁlter Gesellschaft impulsó el desarrollo y la distribución de la nueva tecnología de ﬁltración.50 Sección Artículo Vol. 22 • No. 2 En la década de 1950, Sartorius invirtió gran parte de sus esfuerzos de investi- gación en los fundamentos cientíﬁcos de la tecnología de membranas logrando que los desarrolladores aprendieran a comprender mejor la relación entre la estructura, el tamaño de los poros ﬁnos y los mecanismos de filtración. Luego aumentó el número de aplicaciones y tipos de ﬁltros, con nuevas aplicaciones agregadas en la industria alimentaria y se desarrollaron los primeros dispositivos de ﬁltración a presión de acero inoxidable para ultraﬁltración. En 1969, se introdujo el primer sistema de ultraﬁltración de ﬂujo cruzado de placas y marcos para volúmenes más grandes. Esta tecnología abrió nuevas posibilidades en biología mo- lecular y producción farmacéutica, ya que incluso las moléculas o los virus dañinos más pequeños pueden eliminarse de las soluciones. En la década de 1970, una serie de de- sarrollos en el campo de los cartuchos de ﬁltro, que siguen siendo el estándar de la industria en la actualidad, supusieron un verdadero impulso a la innovación. El pliegue de las membranas multiplica el área de la superﬁcie del ﬁltro, pero mantiene el cartucho del ﬁltro en un tamaño muy compacto. La escalabilidad de esta solución de producto abre aplicaciones más ﬂexibles para los clientes. Y desde 1976, el método de prueba del punto de burbuja ha pro- porcionado una herramienta conﬁable para la prueba de funcionamiento. En 1978, la empresa presentó Minisart, el primer ﬁltro de un solo uso, anticipándose a la tendencia de equipos de ‘single use’ que comenzaría a establecerse en la industria biofarmacéutica sólo unos pocos años después. Dado que la demanda de ﬁltros Sartorius también crece de manera cons- tante en todo el mundo, la empresa decidió expandirse. En 1982, se abrió una fábrica para la fabricación de ﬁltros de membrana en Puerto Rico, en ese momento, este fue el primer sitio de producción fuera de Alemania. Durante los próximos años, se estableció gradualmente una red global, con sitios en 60 países en la actualidad, incluidas 22 plantas de producción. Avance importante: el plisado de las membranas se multiplica la superﬁcie del ﬁltro, pero mantiene los cartuchos de ﬁltro a un tamaño muy compacto.52 Sección Artículo Vol. 22 • No. 2 Una decisión que cambia las reglas del juego: productos biofarmacéuticos A mediados de la década de 1990, Sartorius fue incluido en la lista pública en este punto y se tomó una decisión que cambió el juego. La alta Dirección decidió concentrarse en la industria biofarmacéutica, que todavía estaba en el inicio en ese momento, por lo que emprendió una nueva dirección que, en última instancia, demostró ser la oportunidad de oro perfecta. En 1982, Eli Lilly logró producir insulina humana con modiﬁcaciones genéticas. La bacteria E. coli en un biorreactor por primera vez, y sólo seis años después, se lanzó en Alemania el primer anticuerpo monoclonal: Muromonab, un fármaco que se administra para reducir el rechazo agudo en pacientes con órgano trasplantado, un boom tecnológico, en el cual Sartorius tiene una participación clave en la conﬁguración en su nuevo papel como socio estratégico para la investigación en ciencias de la vida y la industria biofarmacéutica. Gracias al terapéutico reﬁnado enfoque y terapias génicas innovadoras, la industria ahora está deﬁnitivamente en la vía rápida, como se puede demostrar por los siguientes números: en 2018, siete de los 10 medicamentos más vendidos en el mundo fueron biológicos, y en el mismo año se fabricaron los ingredientes activos y el uso de biotecnología representó alrededor de un tercio de las aprobaciones de nuevos medicamentos en Estados Unidos. Para el departamento de investigación y desarrollo de Sar- torius, la nueva estrategia signiﬁca: un enfoque total en los productos biofarmacéuticos. La empresa se ha marcado una clara estrategia de crecimiento y está constantemente expan- diendo su cartera de productos y tecnología para upstream y procesamiento en bajada. Junto al crecimiento orgánico de la empresa, las próximas dos décadas y media también se han caracterizado por numerosas alianzas y adquisiciones que han ayudado a Sartorius a evolu- cionar hacia un mercado exitoso proveedor líder de soluciones totales para la industria biofarmacéutica. Las adquisiciones amplían la cartera de la empresa El primer gran golpe se produjo en 2000 con la adquisición de B. Braun Biotech International. Esta compra representó un cambio de la especialización anterior en aplicaciones de ﬁltración y marcado, así como un movimiento hacia el paso central del proceso de cultivo / fermentación celular, además de agregar una vasta experiencia en el negocio de sistemas e ingeniería. La gestión de la innovación estratégica se ha convertido ahora en una clave del éxito de Sartorius en el futuro. Siempre con un ojo de cerca en el usuario, la empresa ha perseguido su principal objetivo de mejorar las soluciones de procesos existentes e identiﬁcar e integrar el potencial de las nuevas tecnologías desde el principio. La cooperación de 2006 con Wave Biotech AG, una empresa suiza de tecnología, condujo a la posterior adquisición de esta ﬁr- ma por parte de Sartorius. Con la ayuda de los biorreactores de la empresa, que se basan en el movimiento de balanceo inducido por las olas, Sartorius pudo agregar otro desarrollo tecnológico interesante a su cartera en el campo del cultivo celular. La adquisición en 2007 de la empresa francesa Stedim Biosystems y la creación de las bolsas de un solo uso para aplicaciones biofar- macéuticas, resultó ser un hito muy signiﬁcativo en la historia de Sartorius. En esencia, la gama de productos de Stedim Biosystems cubre bolsas de un solo uso, bidimensionales y tridimensionales, escaladas a medida para el transporte de medios farmacéuticos, además de una selección de conectores estériles, así como solu- ciones de congelación y descongelación para almacenamiento de medios a largo plazo. La adición de estas bolsas de un solo uso ha hecho posible ofrecer a los clientes productos de un solo uso completamente ensamblados. Al mismo tiempo, la ex- periencia en el campo del procesamiento de películas plásticas abrió el camino al desarrollo de biorreactores de un solo uso escalables, como el Biostat STR con modelos que van desde el laboratorio hasta la escala del proceso. Las bolsas tridimensionales forman el corazón de este sistema y son equipados con amplios sistemas de sensores. La biotec- nología demuestra ser cada vez más la fuerza impulsora del desarrollo del negocio. La historia más reciente de la empresa está marcada por un punto culminante tras otro: en 2009, una nueva fábrica es abrió en Bangalore, India, donde los biorreac- tores y otros equipos se fabrican, entre otros productos, para clientes farmacéuticos. Tras una primera gran expansión de la capacidad de producción de ﬁltros en Göttingen en 2001, 2011 vio el inicio de la construcción de un ediﬁcio nuevo que creó capacidad adicional de fabricación de membranas. Además de las nuevas máquinas de fundición, la inversión también incluyó actualizaciones de las líneas de producción existentes. Los desarrollos continuaron a buen ritmo en 2012, con ex- pansión de la planta de Yauco, Puerto Rico, aumentando la capacidad local para la fabricación de ﬁltros de membrana y bolsas de un solo uso. Además de construir un nuevo sitio de producción para biorreactores y otros equipos de proceso en Guxhagen, Alemania, Sartorius también se embarcó en una nueva alianza con el grupo de ciencias de la vida Lonza en el área de medios de cultivo celular. Los éxitos comerciales de Sartorius también se reﬂejan en otras áreas, la compañía cotizó en TecDAX desde 2012, el índice bursátil que rastrea el desem- peño de las empresas más grandes en el sector tecnológico alemán y, mientras tanto, se cotiza en el MDAX. En el camino para convertirse en un proveedor de soluciones totales Más pasos para completar la cartera también estaban progresando, siempre con el objetivo de ser un proveedor de soluciones totales. 54 Sección Artículo La adquisición de TAP Biosystems en 2013 llenó un vacío para pequeños volúmenes biorreactores en la empresa ofreciendo éstos totalmente automatizados. Los sistemas Ambr hacen posible ejecutar una gran cantidad de experimentos en paralelo; con esta gama, Sartorius ayuda a sus clientes en la investigación y desarrollo en la superación, uno de los mayores retos es reducir el tiempo hasta la madurez de mercado para un nuevo activo ingrediente. Todavía se necesitan alrededor de 10 a 12 años para una nueva terapéutica a desarrollar, y para fecha sólo alrededor de uno de cada 10 mil candidatos potenciales a ingrediente activo en pro- medio lo hace en el mercado. Para ofrecer niveles de servicio aún más altos a los clientes, se adquiere la empresa Bio Outsource en 2015, cuyas pruebas se utilizan no sólo en el desarrollo de activos ingredientes, sino también en posteriores procesos de producción y lanzamiento. La adquisición en el mismo año de Cellca, especialista en medios de cultivo celulares y desarrollo de líneas celulares, marca una inversión en proceso desarrollo. Al igual que la compra de los sistemas kSep de puesta en marcha que desarrollan completa- mente automatizada la centrifugación de un solo uso, sistemas que se utilizan en la producción de productos biofarmacéuticos, como vacunas, terapéuticas a base de células agentes y anticuerpos monoclonales. Sartorius también comenzó a realizar más esfuerzos en el campo de investigación bioanalítica y desarrollo molecular en el laboratorio, adquiriendo las empresas Essen Bio Science e Intellicyt en 2017, cuyos sistemas de análisis celular son herra- mientas esenciales para la investigación de nuevos ingredientes médicos activos. El año 2017 realizó la adquisición del análisis de datos sueco especialista Umetrics, asegurando importantes experiencias relacionadas con el modelado y la optimización de productos biofarmacéuticos, así como el desarrollo de procesos de producción para el Grupo Sartorius. Pero Sartorius también ﬁjó su mirada en el mercado del futuro de terapias avanzadas, como se evidencia con la adquisición de una mayor participación en la empresa israelí Industrias biológicas, la cual proporcionó a Sartorius acceso a la producción de medios para métodos clásicos de fabricación, así como para la producción de medicamentos de terapia celular. Otro punto a destacar fue la adquisición de negocios seleccionados de Danaher Life Science en 2020, que complementa la cartera de varias maneras como dispositivos para análisis de proteínas, biosensores y reactivos para lo que se están realizando investigaciones sobre ingredientes activos en la Unidad de Bioanálisis de la empresa. Esto fue complementado por sistemas de cromatografía y resinas que fortalecer la tecnología Sartorius para procesamiento posterior. Una historia de éxito con un futuro brillante Desde el año aniversario 2020, Sartorius surgió con una nueva ima- gen de marca y el nuevo reclamo “Simpliﬁcar el progreso”: un paso que reﬂeja la dinámica de la empresa desarrollo. Algo ambicioso del grupo destaca los objetivos de crecimiento, cuánto potencial para crecimiento todavía hay en el éxito historia de Sartorius. Para 2025, la empresa planea aumentar a más del doble sus ingresos de alrededor de 2.3 mil millones de euros (2020) a 5 mil millones euros. El grupo tiene como objetivo crecer orgánicamente, particularmente en los mercados asiático y estadounidenses. Además, se esperan nuevas adquisiciones para ampliar la cartera de productos y aumentar los beneﬁcios para el cliente aún más.55 Sección Artículo El Campus de Sartorius está en constante crecimiento en la sede de Göttingen, en la que la compañía invirtió alrededor de 500 millones de euros a ﬁnales de 2020, es un indicio visible de los desarrollos ediﬁcio de oﬁcinas, nuevas instalaciones han sido construidas, como es el caso de otros centros para la producción de instrumentos de laboratorio, así como para la fabricación y procesamiento de membranas ﬁltrantes. Con una superﬁcie total de suelo de 170 mil m2, el Campus de Sartorius ofrece mucho espacio para los pioneros, pensadores avanzados con ideas y visionarios e investigadores para lograr avances tecnológicos perfectamente en consonancia con los ideales del fundador de la empresa Florenz Sartorius. La arquitectura moderna caracteriza el entorno de trabajo en el campus de Sartorius en Göttingen.56 Sección Artículo Vol. 22 • No. 2 El avance del desarrollo de medicamentos genéricos complejos es una parte importante del objetivo de la Food & Drug Administration (FDA) para ayudar a garantizar que los pacientes tengan acceso a una amplia gama de medicamentos que podrían ahorrar costos. Los productos genéricos complejos se ganaron su nombre porque muchos tienen ingredientes activos complejos, formas de dosiﬁcación, vías de administración o combinaciones de medicamentos y dispositivos. Los ejemplos de productos com- plejos incluyen inhaladores, productos tópicos e inyectables de liberación prolongada. Los medicamentos genéricos de pro- ductos de marca complejos o los medicamentos de la lista de referencia pueden ser más difíciles de desarrollar, por lo que es menos probable que tengan un genérico disponible. Muchos productos farmacéuticos complejos no existían cuando la Ley de Competencia de Precios de Medicamentos y 6estauración del Plazo de Patentes de 198, conocida infor- malmente como las Enmiendas Hatch-Waxman, estableció el sistema moderno de regulación de medicamentos genéricos bajo el cual se puede presentar una nueva solicitud de me- dicamento abreviada (ANDA) a la FDA para su evaluación y aprobación. Dado que los medicamentos han aumentado en complejidad en los últimos años, es posible que las hojas de ruta cientíﬁcas y reglamentarias para el desarrollo y la apro- bación de medicamentos no estén tan bien establecidas para los genéricos más complejos. El papel del GDUFA (Generic Drug User Fee Amendments)/FDA en impulsar el desarrollo de genéricos complejos La FDA ha adoptado un enfoque multifacético para fomentar el desarrollo de genéricos complejos a través del Programa Acciones de la FDA crean transparencia y valor para el desarrollo de productos genéricos complejos de Enmiendas a las tarifas de los usuarios de medicamen- tos genéricos (GDUFA, por sus siglas en inglés). Desde la promulgación del GDUFA I en 2012, la agencia ha mejorado constantemente los fundamentos cientíﬁcos de los genéricos complejos. El GDUFA I formalizó el ﬁnanciamiento para un pro- grama de ciencia regulatoria que aborda los desafíos cientíﬁcos que retrasan el acceso a genéricos complejos. A través de una faceta de este programa, la FDA publica guías que describen el pensamiento de la agencia sobre las expectativas cientíﬁcas para productos farmacéuticos genéricos especíﬁcos, incluidos los genéricos complejos. Estas guías especíﬁcas de productos (PSG), desde 1900 hasta la fecha, brindan recomendaciones a la industria para agilizar el proceso de desarrollo y evaluación para que se puedan desarrollar, aprobar y poner a disposición de los pacientes más genéricos. La reautorización del GDUFA en 2017 (GDUFA II) requirió una comunicación más temprana y mejorada entre la FDA y la industria, e incluyó disposiciones especiales para genéri- cos complejos. Estas disposiciones, conocidas como el pro- grama anterior a ANDA, brindan asistencia para el desarrollo de productos a los fabricantes de medicamentos genéricos complejos. Mediante comunicaciones escritas y reuniones antes de la presentación de ANDA y durante todo el proceso de solicitud, la FDA aclara las expectativas reglamentarias y cientíﬁcas. Hasta la fecha, la FDA ha tenido más de 200 reuniones previas a la ANDA. Las negociaciones están en curso para GDUFA III. Si bien la agencia no puede comentar sobre las negociaciones, la agencia ve las discusiones de colaboración con la industria como una oportunidad para aprovechar los éxitos de GDUFA I y GDUFA II para invertir en iniciativas de la FDA para respaldar el desarrollo y la evaluación genéricos complejos. Por: Robert Lionberger / Fuente: FDASección Artículo Vol. 22 • No. 2 El papel del GDUFA (Generic Drug User Fee Amendments)/FDA en impulsar el desarrollo de genéricos complejos La FDA ha adoptado un enfoque multifacético para fomentar el desarrollo de genéricos complejos a través del Programa de En- miendas a las tarifas de los usuarios de medicamentos genéricos (GDUFA, por sus siglas en inglés). Desde la promulgación del GDUFA I en 2012, la agencia ha mejorado constantemente los fundamentos cientíﬁcos de los genéricos complejos. El GDU- FA I formalizó el ﬁnanciamiento para un programa de ciencia regulatoria que aborda los desafíos cientíﬁcos que retrasan el acceso a genéricos complejos. A través de una faceta de este programa, la FDA publica guías que describen el pensamiento de la agencia sobre las expectativas cientíﬁcas para productos farmacéuticos genéricos especíﬁcos, incluidos los genéricos complejos. Estas guías especíﬁcas de productos (PSG), desde 1900 hasta la fecha, brindan recomendaciones a la industria para agilizar el proceso de desarrollo y evaluación para que se puedan desarrollar, aprobar y poner a disposición de los pacientes más genéricos. La reautorización del GDUFA en 2017 (GDUFA II) requirió una comunicación más temprana y mejorada entre la FDA y la industria, e incluyó disposiciones especiales para genéricos com- plejos. Estas disposiciones, conocidas como el programa anterior a ANDA, brindan asistencia para el desarrollo de productos a los fabricantes de medicamentos genéricos complejos. Mediante comunicaciones escritas y reuniones antes de la presentación de ANDA y durante todo el proceso de solicitud, la FDA aclara las expectativas reglamentarias y cientíﬁcas. Hasta la fecha, la FDA ha tenido más de 200 reuniones previas a la ANDA. Las negociaciones están en curso para GDUFA III. Si bien la agencia no puede comentar sobre las negociaciones, la agencia ve las discusiones de colaboración con la industria como una oportunidad para aprovechar los éxitos de GDUFA I y GDUFA II para invertir en iniciativas de la FDA para respaldar el desarrollo y la evaluación genéricos complejos. Acciones de la FDA para crear transparencia y valor para los genéricos complejos Además de GDUFA, la FDA ha emprendido iniciativas para ayudar a promover el desarrollo y la aprobación de genéricos complejos a través de una mayor interacción con la industria, una mayor eﬁciencia de evaluación y una mayor claridad normativa y cientíﬁca. • Uso máximo de vías de medicamentos genéricos. Como se mencionó, muchos medicamentos complejos no existían cuando las Enmiendas de Hatch-Waxman es- tablecieron la vía reguladora de ANDA para genéricos en 198. A través de guías, talleres científicos y otros esfuerzos específicos, la FDA está aumentando la claridad científica y regulatoria para maximizar el uso de su vía de aprobación de medicamentos genéricos para genéricos complejos. Cuando los desarrolladores de medicamentos utilizan la vía ANDA, el público obtiene el beneficio de un sistema probado para la sustitución de medicamentos genéricos a nivel de farmacia. Gracias a este sistema, Estados Unidos lidera el mundo en el alcance y la ve- locidad de uso de genéricos aprobados, y los genéricos complejos pueden aprovechar aún más este gran éxito de las Enmiendas de Hatch-Waxman. • Centro de Investigación sobre Genéricos Complejos. En 2020, la FDA otorgó una subvención de cinco años conjun- tamente a la Universidad de Maryland y la Universidad de Michigan para establecer el Centro de Investigación sobre Genéricos Complejos. El objetivo de la FDA al establecer el centro es aumentar el acceso a medicamentos genéricos complejos seguros y eﬁcaces a través de la investigación, la capacitación y el intercambio en colaboración. El centro fa- cilitará la comunicación y el intercambio de información entre la FDA, el mundo académico y las empresas farmacéuticas genéricas. También hará que los ensayos analíticos complejos y la experiencia en desarrollo farmacéutico sean accesibles a la industria de genéricos para respaldar un desarrollo más eﬁciente de genéricos complejos de alta calidad. Los primeros talleres copatrocinados con el centro se llevarán a cabo a ﬁnales de este año. • Mayor transparencia. La FDA creó una página web con información sobre las PSG para medicamentos genéricos complejos que la agencia planea emitir o revisar el próximo año. Las revisiones de las PSG proporcionan recomenda- ciones actualizadas basadas en nueva información cientíﬁca que, en última instancia, ayudan a agilizar el desarrollo de medicamentos genéricos. Esta claridad adicional está destinada a ayudar a las empresas farmacéuticas a planiﬁ- car mejor sus programas de desarrollo de medicamentos genéricos. • Mayor innovación y eficiencia. Las aplicaciones de medicamentos genéricos incluyen evidencia que establece una “bioequivalencia” con la marca que, en 56X1Next >