< Previous18 Sección Artículo Vol. 24 • No. 4 Entendimiento de la fi ltración aséptica redundante R ecientemente algunos colegas del gremio me han preguntado mi opinión al respecto de la fi ltración aséptica redundante y quiero enfatizar que este artículo es la opinión técnica de este servidor que documenté, razoné o investigué, afortunadamente no corresponden a un concepto que involucre posición alguna o de algunos, sino a hechos referenciados en literatura y a mi experiencia técnica desde 1981. Con esto en mente, comenté con algunos de mis colegas, que lo correcto es escribir esta opinión y crear un punto totalmente independiente y esto como un punto de partida de un análisis objetivo con todos los que se quieran invo- lucrar para entender y evaluar la situación de este tema en México y en el mundo (sonó a comercial, pero bueno). Además, lo tengo que hacer a mi estilo, sólo para sentir la libertad de expresarme y sin el fi n de molestar a nadie, solamente ser no ser ortodoxo en un gremio demasiado rígido en momentos. Primero que nada, defi namos fi ltración redundante, revise- mos las bases de la norma de Buenas Prácticas y las prácticas internacionales, hagamos una evaluación de riesgos básicos (NO UN AMEF), esto es una evaluación referencial y los im- pactos son cuestión de cada usuario de la tecnología, según sea cada proceso y producto, así como permítanme darles mis conclusiones y, por favor, integren las suyas para tener un sustento técnico y evidencia para su sistema de calidad. ¿Qué es un sistema redundante? En ingeniería, la redundancia es la duplicación de componen- tes críticos o funciones de un sistema, esto con la intención de aumentar la fi abilidad del sistema, por lo general en forma de una copia de seguridad, o sustitución del componente por fallas o errores, creando un sistema a prueba de fallos. Se presenta como una solución a los problemas como protección y aseguramiento de confi abilidad del proceso que se realiza. Este tipo de sistemas se encarga de realizar el mismo proceso en más de una estación, ya que si por algún motivo alguna dejara de funcionar o colapsara, inme- diatamente otro tendría que ocupar su lugar y realizar las tareas del anterior, es decir, redunda la tarea o la repite de forma funcional, no en valores de operación. Por: Héctor Hugo Téllez Cansigno Facilitador del Conocimiento Técnico Biopharmaceutical System ®19 Sección Artículo Vol. 24 • No. 4 Las técnicas de redundancia han sido usadas por la industria militar, nuclear, petrolera y aeroespacial por muchos años para alcanzar una alta confi abilidad. Una base de datos replicada es un ejemplo de sistema dis- tribuido redundante y es básica en el diseño de sistemas de control lógico programable, conforme a las normas técnicas de la Aso- ciación Americana de Instrumentación (ISA SP840), quien defi ne la redundancia por el tiempo de fallo probable contra unidad de tiempo de uso sin paro, esto no parece ser un modelo de redundancia para fi ltración aséptica. Básicamente, la redundancia puede apuntar a dos objetivos: 1.- El aumento de la disponibilidad de un equipo que controla un proceso con otro. 2.- El aumento de la seguridad con que un equipo controla un proceso. Se desea el aumento de la disponibilidad de un equipo, cuando las detenciones del proceso motivadas por una falla del equipo son costosas, al punto de que con el costo de una o pocas detenciones del proceso se recupera el mayor costo de un equipo redundante. En otras palabras, en mi opinión el término fi ltración redun- dante no es correcto, estamos hablando de una confi guración serial, dado que aunque los componentes tienen la misma característica no substituye uno a otro durante la falla de la integridad, dado que el primer fi ltro no cumple con el criterio de integridad no sería válido seguir la fi ltración conforme a los criterios de calidad, por ejemplo de la FDA, estos vistos adelante; así mismo, si el segundo fi ltro falla la prueba de integridad de éste tampoco garantizaría la con- tinuidad el proceso, más bien esta fi ltración serial es un doble aseguramiento de calidad para mitigar la probable falla del primer fi ltro en caso de falla de integridad y riesgo de con- taminación microbiana, pero esto no es redundancia, lo digo respetuosamente y desde el punto de vista de ingeniería. Ahora bien, si se entiende fi ltración aséptica (algunas veces llamada esterilizante), a la técnica de separación física del Biocarga existente en afl uente, por medio de una condición de presión, temperatura y propiedades coligativas del afl u- ente al impactar una superfi cie de material con un poro que permite retener esta carga biológica en la retícula de dicho material. Este mecanismo de separación microbiológica no está reconocido como una operación de esterilización terminal, dado que no aniquila los microrganismos, sino que los separa por retención física, conforme al tamaño de su poro. Este es un debate por separado, lo real es que si el material de fi ltración o separación no es íntegro, las partículas viables llegarían alegremente al afl uente que puede ser producto o cualquier semi-terminado. Teniendo esta base, es obvio asegurar que por medio de un doble filtro se mitigará el riesgo de contaminación microbiológica del afl uente, pero no se si desde el punto de vista redundante o normativo es válido aprobar un lote con esa condición en México, como si pensáramos, como en los caminos de 18 ruedas, si pones en un rin dos ruedas y se poncha la primera tienes otra en el rin, eso es redundancia y continuidad de funcionalidad. Pero en la práctica, los registros actuales de productos estériles por procesamiento aséptico fueron otorgados sin fi ltración redundante o varios de ellos, así como los estudios de estabilidad fueron realizados para lotes fabricados en su mayoría sin ésta y no se consideró la probable adsorción de activos o el efecto de los lechables o lixiviables (correcta- mente dicho) en una doble fi ltración, esto es importante para un sistema legado en México con esta realidad. Sería interesante conocer las opiniones al respecto de los actores de todos los sectores. Confi guraciones de Filtración Aséptica Bueno eso es otro tema, pero como son las confi guraciones para los sistemas de filtración redundante o serial; en una presentación de Michael Moussourakis para la Sociedad Internacional de Ingeniería Farmacéutica (ISPE) en 2010 sobre los “Tópicos actuales de Filtración Esterilizante” en Tampa, Florida, explica de forma muy sencilla las confi guraciones de Filtración Redundante, la cual presento a continuación con los esquemas correspondientes elaborados por su servidor, es claro que los tanques tienen sus sistemas de seguridad, venteos asépticos, drenajes sanitarios y demás.20 Sección Artículo Vol. 24 • No. 4 1. Filtración aséptica simple antes de tanque de almacenamiento de llenadora aséptica. 2. Filtración aséptica simple posterior a tanque de almacenamiento llenadora aséptica. 3. Filtración redundante antes y después de tanque de almacenamiento de llenadora aséptica.22 Sección Artículo Vol. 24 • No. 4 4. Filtración redundante después del tanque de almacenamiento de llenadora aséptica. 5. Filtración redundante antes del tanque de almacenamiento de llenadora aséptica. 6. Filtración doble redundante antes de llenadora después de tanque almacenamiento.24 Sección Artículo Vol. 24 • No. 4 Estas confi guraciones para la fi ltración aséptica tienen diferentes índices de robustez, los cuales dependerán del nivel de carga biológica y origen del granel o afl uente a fi ltrar, así como la criticidad del producto, obviamente no es lo mismo fi ltrar un genérico con API´s estériles y con excipientes (vehículos correctamente dicho) de Biocarga controlada que pro- ductos biotecnológicos o biológicos que son formulados con partículas viables de uso terapéutico o que son por sí mismo promotores de crecimiento, así como si son medios de cultivo usados para manufactura en biotecnología. En la triada complejidad de proceso, criticidad de producto y nivel de exigencia normativa, radica el punto para la selección del tipo de sistema de fi ltración con un enfoque en Gestión de Riesgos de Calidad. ¿Qué piensan los líderes? Las recomendaciones internacionales, como menciona en la presentación del autor anterior, indica que la FDA en la “Guía para la industria de Procesamiento aséptico” vigente 2004 menciona en la sección de efi ciencia de fi ltración sobre este tema. Que la “Filtración redundante debe ser considerada en muchos casos” . El problema es defi nir “cuáles son muchos casos”, quieren decir ¿que todos los casos de fabricación? Posteriormente a esto menciona que “cualquiera que sea el fi ltro o combinación de fi ltros utilizado, la validación debe incluir retos microbiológicos para simular las condiciones de producción más desfavorables para el material a fi ltrar y los resultados de los ensayos de integridad de los fi ltros utilizados para el estudio”. Esta etapa de validación con los retos debería estar incluida en la Transferencia de Tecnología, pero en nuestra realidad no se incluyó en esta etapa crítica para ser posteriormente incluida en la validación, espero estar equivocado. Coloco aquí el texto de la guía 2004, para no generar duda en la información con la sección comentada: “B. Filtration Effi cacy Filtration is a common method of sterilizing drug product solutions. A sterilizing grade fi lter should be validated to reproducibly remove viable microorganisms from the pro- cess stream, producing a sterile effl uent. 17 . Currently, such fi lters usually have a rated pore size of 0.2 µm or smaller. 18 Use of redundant sterilizing fi lters should be considered in many cases. Whatever fi lter or combination of fi lters is used, validation should include microbiological challenges to simulate worst-case production conditions for the material to be fi ltered and integrity test results of the fi lters used for the study. Product bioburden should be evaluated when selecting a suitable challenge microorganism to assess which microorganism represents the worst-case challenge to the fi lter. The mi- croorganism Brevundimonas diminuta (ATCC 19146) when properly grown, harvested and used, is a common challenge microorganism for 0.2 µm rated fi lters because of its small size (0.3 µm mean diameter). The manufacturing process controls should be designed to minimize the bioburden of the unfi ltered product. Bioburden of unsterilized bulk solutions should be determined to trend the characteristics of potentially contaminating organisms”. Ahora bien, en un artículo publicado en PharmaTech de Sep 21, 2011, escrito por Erik Greb de Equipment and Processing Report, encontré esta información que traduzco con mis limitaciones para dejar clara la fuente y los reconocimientos correspondientes: “A medida que el mercado de pro- ductos biofarmacéuticos crece, los fabricantes deben estar seguros de que entienden las directrices reglamentarias para la producción de estas terapias. Debido a que la mayoría de los produc- tos biofarmacéuticos son inyectables, su esterilidad es crucial para garantizar la seguridad de los pacientes. La fi ltración es una estrategia central de aseguramiento de la calidad de los medicamentos inyectables. En una guía de 2004, la FDA dice que el “uso de fi ltros de esterilización redundantes debe ser considerado en muchos casos” (1) . Pero no todos los fabricantes están de acuerdo en lo que es la fi ltración redundante. EL informe técnico publicado por la Parenteral Drug Association (PDA) proporciona cierta claridad. El informe defi ne la fi ltración redundante como “un tipo de fi ltración en serie en el que un segundo fi ltro de esterilización se utiliza como respaldo en caso de un fallo de integridad del fi ltro de esterilización primaria” (2) . El segundo fi ltro de esterilización está incorporado en línea, usualmente antes del tanque de almacenamiento o posible- mente después de éste, para proporcionar seguridad adicional de fi ltración esterilizante, dice Jerry Martin, vicepresidente senior de asuntos científi cos mundiales de Pall Life Sciences, uno de los autores del Reporte Técnico de la PDA en esa época y una gran persona y profesional que hoy está retirado y es un excelente asesor. “Este enfoque es especialmente prudente cuando el fi ltro fi nal de esterilización no es probado previamente y los lotes se envasan asépticamente en recipientes pequeños antes de la prueba de integridad del fi ltro después del uso”, dice Martin. “Tales lotes a menudo no pueden ser reelaborados en el caso de una falla de integridad del fi ltro de esterilización, por lo que la inclusión de un fi ltro de esterilización redundante puede salvar el lote en el caso de que un fi ltro no cumpla con la prueba de integridad”.25 Sección Artículo Vol. 24 • No. 4 Algunos profesionales de la industria, utilizan el término redun- dancia para describir dos fi ltros, uno de los cuales es terminal, que están separados por un tanque de retención, pero por lo demás muy cerca de un tren de llenado. “Preferimos la defi nición más estricta de dos fi ltros usados en serie para cumplir con los objetivos de una sola etapa de procesamiento”, dice Rick Friedman, director asociado de la Ofi cina de Fabricación y Calidad de Producto de la FDA. “Pero, en todos los casos, el aspecto clave es la mitigación del riesgo que ofrece el uso de dos fi ltros esterilizadores en lugar de uno”. Al parecer la postura de la FDA es asegurar la esterilidad independientemente de la postura de algunos profesionales y la defi nición se apega a la confi guración 4 y menciona doble fi ltración y no redundancia, refl exión de su servidor. Teóricamente, la fi ltración redundante no es necesaria para lograr un producto en llenado aséptico sea estéril, pero algunos farmacéuticos encuentran que mejora la calidad del producto. La incorporación de dos fi ltros de 0.1 µm en un proceso ayuda a la esterilización de los medios de cultivo celular de forma exitosa, de acuerdo con un profesional de fabricación en una importante empresa biofarmacéutica. “Realmente no llegamos a entender el mecanismo por el cual dos fi ltros de 0.1 µm son mejores que uno, pero el resultado parece estar diciéndonos que son mejores. Redujo signifi cativamente nuestra taza de contaminación de cultivos celulares “, dice el profesional que prefi rió permanecer anónimo. Otros consideran que la fi ltración redundante es un desperdicio. “El costo está dentro del análisis del usuario fi nal y, por lo tanto, la fi ltración redundante debe ser revisada críticamente”, dice Maik Jornitz, vicepresidente senior de marketing de bioprocesos en Sartorius-Stedim Norteamérica (en ese momento). Además de aumentar los costos del fi ltro, la fi ltración redundante puede obligar al usuario fi nal a abordar las preocupaciones sobre el volumen de retención, la adsorción inespecífi ca y los lixiviables. Si las funciones de dos fi ltros no están defi nidas apropiadamente, un fabricante debe realizar pruebas de integridad en ambos, y no puede utilizar uno de ellos como seguro en el caso de que el otro falle. Las empresas deben preguntarse si la fi ltración redundante es verdaderamente necesaria, si la estrategia se promulga para complacer a los reguladores, o si es “un soporte de ayuda para un problema más grave”, dice Jornitz. Los fabricantes pueden encontrar que la fi ltración redundante tiene más valor para algunos procesos que para otros. “La necesidad de fi ltración redundante depende del proceso y debe basarse en una evaluación de riesgos completamente docu- mentada que incluya la carga biológica de los componentes, la validación de retención de fi ltros, el historial de integridad del fi ltro, el tiempo de procesamiento, el valor del producto y el potencial de reprocesamiento”, comenta Willkins que es gerente de equipo técnico norteamericano de consultoría para EMD Millipore. “Se recomienda un exhaustivo análisis de costo-benefi cio para cada aplicación específi ca”. Las regulaciones actuales mencionan que muchos casos re- quieren fi ltración redundante, aunque la guía sugiere que los fabricantes lo consideran. “El requisito es la comprensión y el control de la biocarga, por cualquier medio que se demuestre que sea robusto y validado”, dice Wilkins. Por lo tanto, los farmacéuticos son libres de utilizar su propia discreción sobre la necesidad de esta estrategia, incluso cuando están obligados a demostrar que sus procesos garantizan la seguridad microbiana de sus productos”. Esta información me dio una luz para este tema, por todo lo descrito es obvio que la tendencia desde algunos ayeres es el aseguramiento total de la esterilidad y, para ello, en procesos asépticos es imperativo cuidar todos los aspectos desde reducción y eliminación de Biocarga de los componentes y materiales, el hecho de asegurar que gases, agua, venteos y todo aquello que pueda estar en contacto con el producto esté perfectamente controlado. Es importante considerar el aspecto que para tener una estrategia de control de la contaminación y de mitigación es necesario una Gestión de Riesgos de Calidad efectiva con un conocimiento real y práctico de los riegos existentes en todas las etapas del pro- ceso aséptico, usando las herramientas necesarias de identifi cación, valoración y causa raíz en el entorno del proceso, al parecer la mejor seguridad al carecer del “over kill” y el SAL en los sistemas de fi ltración es la redundancia, pero veamos qué pasa en México. Lecturas recomendadas: 1. FDA, Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing—Current Good Manufacturing Practices (Rockville, MD, Sept. 2004). 2. PDA, Technical Report No. 26, “Sterilizing Filtration of Liquids,” Revised 2008, PDA J. Pharm. Sci. Technology. 62 (S-5), 5 (2008) 3. ISO-13408-2:2018; Procesamiento Aséptico, Filtración Esterilizante. 4. Annex 1; Manufacture of Sterile Medicinal Products; Brussels, 22.8.2022, C(2022) 5938 fi nal 5. NOM-059-SSA1-2015 6. PharmaTech de Sep 21, 2011, Erik Greb de Equip- ment and Processing Report 7. Handbook of Validation in Pharmaceutical Pro- cesses; J. Agalloco, P. Santis, A. Grill, A. Pavell, 2022, CRC press.Sección Artículo Vol. 24 • No. 4 Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs) L os medicamentos de terapia avanzada o ATMPs, por sus siglas en inglés, son medicamentos innovadores de uso humano que se basan en genes, tejidos o células. Los ATMPs proporcionan novedosas y amplias posibilidades para el tratamiento de enfermedades como el cáncer, los padecimientos cardiovasculares y neurodegenerativos. Los ATMPs se clasifi can en tres grandes grupos: 1) Los medicamentos de terapia génica (GTMPs) son productos de orígenes biológico que contiene ácidos nucleicos recombinantes, que tienen un efecto terapéutico, profi láctico o de diagnóstico, el cual se relaciona directa- mente con la secuencia del ácido nucleico recombinante. 2) Los medicamentos de terapia celular somática (sCTMPs) son productos biológicos que contienen células o tejidos que han sido objeto de una manipulación sustancial o que no están destinados a realizar las mismas funciones esenciales en el receptor y en el donante. Además, el receptor y el donante pueden ser la misma persona. 3) Los medicamentos de ingeniería tisular (TEPs) son aquellos que contienen células o tejidos modifi cados para reparar, regenerar o sustituir tejidos humanos. Por: Raúl Soria Además, algunos ATMPs pueden contener uno o más productos en un medicamento, que se denominan ATMPs combinados. Un ejemplo de ello son las células insertadas en una matriz biodegradable. Como se ha dicho anteriormente, los ATMPs tienen un gran potencial para revertir la progresión o la discapacidad asocia- da a múltiples enfermedades como el cáncer, el Alzheimer y el Parkinson, entre otras. Además de incluir una amplia variedad de plataformas tecnológicas para el desarrollo, la producción y el control. Debido a la naturaleza de estos productos, las directrices regulatorias actuales tienen en- foques conceptuales variados que permiten demostrar la comparabilidad de productos individualizados en distintas plataformas de fabricación. Como se puede advertir, la Unión Europea (EU) y Estados Unidos (EEUU) son las regiones con mayor desarrollo de ATMPs y también quienes tienen una regulación avanzada y en constante crecimiento. En ambas regiones, los me- dicamentos de terapia avanzada se regulan en el marco de productos biológicos, que establece la base jurídica para su investigación y desarrollo. La clasifi cación de los ATMPs varía en ambas regiones. Por ejemplo, la Administración de Drogas y Alimentos (FDA, por sus siglas en inglés) tiene dos 26 Sección ArtículoNext >